参与者的临床和人口统计学特征如表1所示。三组之间存在显著的年龄差异：与SZ和BD组相比，HC组的参与者更年轻（p=0.0015）。各组之间每天吸烟的数量没有差异（p>0.05），然而，大多数吸烟者在SZ组，而HC组的参与者吸烟最少。与HC组相比，BD患者的BMI评分更高（p=0.066）。BD和SZ患者在BMI或病程方面没有差异（p>0.05）。

表1

受检人群的特征。

检查因素SZ组BD组HC组结果

年龄*（岁）34 42 27 H=13.03；p=0.0015 BD>HC；SZ>HC

（我）

性别27（48）7（24）27（60）χ2=9.17；p=0.0102 HC>BD；SZ>BD

n（%男性）

体重指数（kg/m2）*26.9 27.5 23.2 H=10.05；p=0.066；BD＞HC

（我）

吸烟者21（37.5）11（37.9）8（17.8）χ2=4.74；p=0.0295 SZ>HC

n（%）*

香烟数量15 20 10 NS

每天

（我）

病程（月）96 84 NA NS

（我）

住院人数2 3 NS

（我）

非典型抗精神病药物使用50（89.29）9（31.03）χ2=30.53；p<0.001

n（%）

奥氮平当量（mg）15 15 NS

（我）

三色堇56 NA NA

（我）

YMRS纳7.5纳

（我）

马德斯纳17纳

（我）

在单独的窗口中打开

*p<0.05；Me中位数；H-Kruskal–Wallis非参数ANOVA检验；U-Mann-Whitney测试的Z-Z评分；χ2-平方统计量；NS不显著；NA不适用；PANSS阳性和阴性综合征量表；YMRS青年躁狂评定量表；MADRS Montgomery–Asberg抑郁评定量表，SZ精神分裂症；BD双相情感障碍；HC健康对照。

3.1.受试组之间烟酸皮肤潮红反应的比较

3.1.1.精神分裂症组和健康对照组之间烟酸反应的差异受试组（成对）对烟酸反应的不同如图2和补充表S1所示（见补充材料）。在Bonferroni校正多次测试后，我们发现HC组和SZ组27个检查变量中的7个存在差异。在所有检测浓度下，组效应在表面上均具有统计学意义（p<0.001，ƞ2p=0.056；0.001摩尔浓度（M），0.01 M和0.1 M，分别为0.06和0.031）；在0.01M时观察到绿色（p＝0.003，ƞ2p＝0.022）；0.01M时的饱和度（p=0.004，ƞ2p=0.021）；0.001 M和0.01 M时的红色色度（分别为p=0.004，ƞ2p=0.021；和p<0.001，\414；2p=0.042）。如表S1所示，表面和红色色度是具有最高辨别力的成分，并区分了被检查组。

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图2:

HC和SZ对烟酸溶液反应的差异。红线SZ组、蓝线HC组、纵轴肤色、横轴测量时间（分钟）。图表表示第3.1.1.SZ节精神分裂症中描述的群体和受试者内的影响；HC健康对照。（a） 表面，0.001 M；（b） 表面，0.01M；（c） 表面，0.1M；（d） 绿色，0.001 M；（e） 绿色，0.01M；（f） 绿色，0.1M；（g） 蓝色，0.01M；（h） 色调，0.001M；（i） 饱和度，0.001 M；（j） 饱和，0.01M；（k） 红色色度，0.001M；（l） 红色色度，0.01M；（m） 红色色度，0.1M；（n） 蓝色色度0.01M。

下一步是验证关于时间效应的假设。我们发现，在所有浓度下，表面都存在时间效应（p=0.001，ƞ2p=0.034；p<0.001，\414；2p=0.124；p=0.001、ƞ2p=0.066，分别为0.001、0.01和0.1M）；在0.001 M（p=0.007；ƞ2p=0.030）下观察到绿色，在0.001和0.01 M浓度下观察到红色色度（p<0.001，ƞ2p=0.044；p<0.001；\414；2p=.046）。

3.1.2精神分裂症组和双相情感障碍组之间烟酸反应的差异BD组和SZ组之间在0.001 M（p=0.002，ƞ2p=0.029）时，红色色度存在差异，包括协变量后结果无变化（见图3和补充表S1）。时间对所有浓度下的检查变量都有影响（p<0.001，ƞ2p=0.054；p<0.001；ƞ2p=0.058；p=0.002，\414；2p=0.045，分别为0.001、0.01和0.1 M），0.001 M时的饱和度（p=0.002，\414 2p=0.044），以及0.001和0.01 M时的色度（p<001，\414；2p=0.060；p=0.004，\414\2p=0.039）。我们在SZ和BD组之间的检查变量中没有发现任何时间x组交互作用。

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图3

SZ和BD对烟酸溶液反应的差异。红线SZ组、绿线BD组、纵轴皮肤颜色、横轴测量时间（分钟）。图表表示Se中描述的群体和受试者内部影响SZ和BD对烟酸溶液反应的差异。红线SZ组、绿线BD组、纵轴皮肤颜色、横轴测量时间（分钟）。图表表示第3.1.2节SZ精神分裂症中描述的群体和受试者内的影响；BD双相情感障碍。（a） 表面，0.001 M；（b） 表面，0.01M；（c） 表面，0.1M；（d） 绿色，0.001 M；（e） 绿色，0.01M；（f） 饱和度，0.001 M；（g） 红色色度，（h）0.001M；红色色度0.01M。

3.1.3.双相情感障碍和健康对照组之间烟酸反应的差异如图4和补充表S1所示，我们发现0.001和0.01M时的表面效应存在差异（p=0.007，ƞ2p=0.026；p<0.001，\414；2p=0.041）；在HC和BD之间的0.01 M（p=0.006，ƞ2p=0.026）处观察到绿色。在0.01和0.1 M处，表面存在时间效应（p<0.001，\414；2p=0.073；p<0.001；ƞ2p=0.068）。

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图4

HC和BD对烟酸溶液反应的差异。蓝线HC组、绿线BD组、纵轴肤色、横轴测量时间（分钟）。图表表示第3.1.3节BD双相情感障碍中描述的群体和受试者内的影响；HC健康对照。（a） 表面，0.001 M；（b） 表面，0.01M；（c） 表面，0.1M；（d） 绿色，0.01M；（e） 蓝色，0.01M；（f） 饱和度，0.001 M；（g） 红色色度，0.001M；（h） 红色色度，0.01M；（i） 蓝色色度0.01M。

3.1.4受试组对AMN溶液的无反应频率AMN溶液无反应定义为与非刺激性皮肤碎片相比，潮红颜色无变化。在60.7%的SZ组、32.2%的BD组和28.9%的HC组中观察到缺乏反应。

3.2.社会人口学变量与AMN解决方案响应之间的关联

为了掌握烟酸引起的潮红结果中自变量和因变量（如性别、年龄和BMI）之间的潜在显著关系，计算了相关性和Student t检验。

我们没有发现HC组的社会人口统计学数据（年龄、体重、BMI、每天吸烟的数量）与烟酸皮肤潮红试验之间有任何显著相关性（p>0.05）。

然而，在健康男性亚组中，与健康女性相比，在施用0.001M烟酸溶液后10分钟，观察到了更显著的绿色变化（p<0.05）。

在BD组中，病程与绿色（0.1M）呈中度负相关（p<0.05，R=−0.41），蓝色（0.1M）（p<0.05，R=−0.45）和蓝色色度（p<0.05，R=−0.45），并且每天吸烟的数量与表面（0.1M）之间有很强的正相关（p<0.05，R=0.69）。与男性相比，BD组的女性在施用0.01M AMN后10分钟的红色色度变化不显著（p<0.05）。

在SZ组中，我们发现BMI与绿色（0.001 M）（p<0.05，R=0.27）、蓝色（0.001）（p<0.0 5，R=0.26）和蓝色色度（0.001M）（p<0.05，R=0.26）之间存在微弱的正相关。与女性相比，SZ组的男性在施用0.001M烟酸溶液后3分钟的绿色变化较小（p<0.05）。

3.3.SKINREM的敏感性和特异性

根据ROC曲线结果，分析显示，3分钟和0.01M溶液的色度在区分SZ和HC患者方面具有71%的敏感性和66%的特异性，而3分钟和0.001M溶液的色差在区分SZ和BD患者方面具有91%的敏感性和72%的特异性。与HC和BD组相比，预测值最高的变量是5min和0.01M时的绿色（55%的敏感性和54%的特异性）。

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4.讨论

我们的研究目的是创建一种新的方法来客观评估烟酸皮肤潮红激发结果，并验证所提出的工具在区分精神分裂症和/或双相情感障碍患者与健康受试者方面的效用。

2010年，Nadalin等人发表了一篇综述，并提出了对烟酸测试结果进行主观解释的程序[5]。根据作者的说法，主观评估是最常用的评估方法。Ward等人提出的烟酸反应评估的第一个版本是4分制，其中0分定义为无红斑，3分定义为红斑并水肿超过贴片面积[26]。2001年，该量表被重新定义并分为7点-1点表示没有皮肤反应，而7点表示严重发红，可见水肿开始扩散，或水肿大于贴片面积。天平允许我们Ward等人提出，其中0分定义为无红斑，3分定义为红斑，并在贴片区域之外出现水肿[26]。2001年，该量表被重新定义并分为7点-1点表示没有皮肤反应，而7点表示严重发红，可见水肿开始扩散，或水肿大于贴片面积。这些量表允许我们估计每种烟酸浓度的值和总烟酸总分[32]。

2002年，Puri等人提出了使用体积指数的方法，该方法基于4点评分、红斑、烟酸浓度和局部应用AMN后的评估时间[33]。尽管有修改和最新的技术，但由于进行评估的研究人员的主观性，评分量表的缺点是分数的高度可变性。

2020年，发表了一篇文章，也进行了主观视觉评估，通过应用0至3的评分率对AMN的反应进行了评级[33]。与上述方法不同，SKINREM不是基于主观尺度，而是通过原始值自动计算，它允许对反应强度进行更精确和客观的评估，不仅包括红色，还包括人眼无法察觉的成分[34]。

还有一种方法基于AMN刺激期间产生的前列腺素导致毛细血管扩张和血流增加的观察结果，这些过程可以通过光学反射光谱（ORS）轻松测量[10]。光谱学也用于评估基于7点标度的方法。

ORS使人们能够通过使用氧血红蛋白吸收的双峰（542和577 nm），通过考虑个体基本肤色的差异（通过估计AMN刺激前后反射强度的差异），客观地评估颜色变化[10]。

然而，Smesny等人注意到，光谱评估仅允许在较低的烟酸浓度下披露群体差异，而对于较高的AMN浓度，视觉评估更准确。这种差异是由于两种方法在不同程度上对两个被检查参数进行了加权。在较高浓度下，强烈的红斑迅速合并为水肿，无法显示皮肤发红。ORS测量仅评估皮肤发红，因此无法评估这些差异[10]。

Gorniak和Rybakowski提出了另一种提供高度客观性的先进方法[35]。研究人员使用人造光在黑暗的房间里进行了检查。颜色被编码为三种颜色的强度组合。使用图形程序评估获得的照片，分析基于暴露于AMN和未暴露于AMN[35]的两个皮肤区域之间的颜色值差异。波兰研究人员提出的方法的实施需要特殊条件，这些条件在临床实践中通常难以实现（即白炽灯、暗室、高级图形程序）。该方法与我们提出的方法相似。然而，SKINREM可以在没有这种严格条件的情况下进行。

2003年，Messamore等人提出了激光多普勒血流测量法（LDF），该方法以无创方式测量微循环。记录的结果被汇总并传输到计算机，从而进行客观分析[22]。LDF的缺点之一是患者相关参数；检查期间的运动可能是影响测量的重要因素。此外，烟酸性能期间的严重反应可能会导致皮肤水肿、毛细血管压迫，从而导致评估不当[36]。

迄今为止，为了获得烟酸皮肤挑战评估的高准确性，必须进行检查，考虑到临床实践方法，检查通常耗时且复杂。上述方法在科学研究中似乎是有利的，然而，它们超出了临床实践的框架和时间可能性。

正如我们所描述的，医务人员进行的评估需要拍照，并在计算机程序中标记区域和比例。值得一提的是，在初步数据分析后，可以修改MATLAB算法，并使其适应受检组（例如，与疾病或生活方式行为相关的因素）。与视觉方法不同，自动处理算法的使用减少了随机误差导致的结果的不确定性。

许多研究报告精神分裂症患者对AMN的反应在不同程度上缺失或减弱。在我们的研究中，60.7%的精神分裂症患者检测到缺乏反应，提出的方法可以预测精神分裂症在我们的研究中，60.7%的精神分裂症患者检测到了缺失反应，所提出的方法可以以71%的敏感性和66%的特异性预测精神分裂症。

基于视觉方法的评估表明，83%[26]、90%[37]和49.2%[38]的精神分裂症患者对AMN反应缺失或减弱。不一致的结果可能是异质方法、样本大小不同、群体特征及其特征（疾病的不同阶段或过程，或疾病病理生理学相关因素）的影响。在基于目视检查进行评估的研究中，由于参与者在评估拍摄地点时没有诊断出致盲的颜色感知，结果可能会有很大偏差。

在基于视觉评估的研究中，Ward等人计算出暴露5分钟后对0.01M AMN溶液反应的敏感性为83%，特异性为77%[26]。在Puri等人的研究中，烟酸皮肤试验的敏感性为90%，特异性为75%，在15分钟时间点的浓度为0.001 M[37]。Liu等人的研究表明，最适合区分精神分裂症患者的参数是在0.001烟酸浓度下用药后10分钟进行的评估，测试的敏感性为49.2%，特异性为92.5%[38]。

使用体积指数，Puri等人计算出78%的灵敏度和65%的特异性[33]。Smesny等人比较了两种方法的灵敏度和特异性（视觉尺度和光谱）。最显著的变量是在0.001M烟酸浓度下6分钟后的反应（72%的敏感性，88%的特异性）。然而，对目视检查数据的分析表明，在0.01和0.001M浓度下，最有力的辨别是可能的，在进行11分钟的测试后，灵敏度为84%，特异性为76%。此外，作者表明，区分精神分裂症患者和健康人最有用的参数是变量min/步长值的组合，其中包括时间和浓度在6分钟时为0.001 M，在21分钟时为0.01 M，敏感性为92%，特异性为84%[10]。根据波特兰研究，血流测量法显示烟酸反应异常，区分精神分裂症和健康对照组的敏感性为32%，特异性为95%，区分精神病和双相情感障碍患者的敏感性分别为32%和87%[11]。Yao等人指出，与健康对照组相比，烟酸反应异常预测精神分裂症的敏感性为31%，特异性为95%，与双相情感障碍患者相比，其敏感性为31%和特异性为97%[11]。

精神分裂症和双相情感障碍的潜在共同病理生理机制应被视为难以区分这些疾病的因素[31]。因此，可能无法获得更高的灵敏度和特异性[39，40]。

精神分裂症的病因是多因素的，没有单一的根本原因[1]。几种不同病理机制的可能性导致需要对精神分裂症进行分类。内表型概念有助于确定精确精神病学的亚型[8]。

考虑到上述研究，烟酸皮肤反应似乎是最可复制的，这使得很容易测量精神分裂症患者磷脂代谢受损和炎症过程激活的临床表现。此外，最后，研究表明，在超高精神病风险组（UHR）中，对烟酸的反应受损与症状的严重程度和向精神病的转变有关[41]。所提出的工具能够提供一种简单、快速和廉价的方法来评估日常临床实践中对烟酸缺乏或受损的反应。然而，基于烟酸挑战中的异常反应，仍有不足的治疗建议。建议补充必需脂肪酸（EFAs）。需要更多的研究来明确确定临床方法[41]。

实际上，开发一个简单的工具，任何医生都可以使用，这也将使人们能够快速扩展具有相同方法结果的数据库，并在未来通过基于生化背景评估的个体化治疗将其转化为实践。

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5.研究的优势和局限性

这项研究有一些优点和局限性。我们创建了新的方法，该方法在确定烟酸皮肤潮红测试结果时更为客观和复杂。参与者对执行测试的研究人员的诊断的盲目性使其更加可靠。包括与生活方式和临床相关的混杂因素